Biorą wszyscy. Biorą kobiety i mężczyźni. Zdrowi i chorzy. Ci z tytułem profesora i ci, którzy skończyli edukację na szkole podstawowej. Wszyscy Polacy bez wyjątku biorą tabletki. A przemysł farmaceutyczny chętnie daje. Półki w aptekach wypełniają coraz nowsze specyfiki na wszystko. Coraz nowsze? Niezupełnie.

Alexander Fleming Źródło: Wikimedia Commons

Nowych substancji czynnych pojawia się stosunkowo niewiele. Jeśli już jakaś się pojawi, to - przykładając miarę z dziedziny nowych technologii - gdy ma ponad dziesięć lat, jest już starociem. Kiedyś leki powstawały dzięki podpatrywaniu natury lub przypadkowi. Czasem dlatego, że odkrywca nie utrzymywał porządku. Tak było z Alexandrem Flemingem. 87 lat temu Szkot zostawił brudne naczynia w laboratorium i wyjechał na urlop. Po powrocie zauważył, że na jednej z szalek wyrosła pleśń, a bakterie wokół niej zginęły. W ten sposób odkrył penicylinę - pierwszy antybiotyk. Za nim poszły kolejne. To im miliony ludzi zawdzięczają życie. - Gdyby dało się opatentować taką metodę opracowywania lekarstw - śmieje się dr Mariusz Milik, Kierownik działu Chemoinformatyki w Selvita S.A., krakowskiej firmie biotechnologicznej.

Dr Milik jest jedną z osób, które projektują lekarstwa. Bo dziś leki się projektuje, niczym ubrania do zadań specjalnych. W Krakowie zaś jest miejsce, w którym może przebiegać cały ten proces - od pomysłu do pierwszej partii.

Życie leku zaczyna się w bibliotece. Albo przed ekranem komputera, gdy ma się wykupioną prenumeratę czasopism naukowych. Na uczelniach sztaby biologów i chemików wyniki badań nad życiem intymnym bakterii czy fizjologią człowieka przekuwają w setki artykułów. To właśnie je przeczesują biolodzy z firm farmaceutycznych w poszukiwaniu odpowiedniej choroby, na którą można wymyślić lekarstwo. Nie każda się nadaje. Aby zasłużyć na zainteresowanie koncernów, schorzenie, po pierwsze, musi atakować wystarczająco wiele osób gotowych zapłacić wystarczająco dużo za nowy specyfik. Po drugie, musi być znany przebieg procesu chorobotwórczego.

Organizm człowieka, jak każdej żywej istoty, funkcjonuje dzięki białkom - maleńkim cząsteczkom zbudowanym z aminokwasów. To one jako enzymy katalizują procesy chemiczne w komórkach. Jako białka sygnalizacyjne przenoszą wiadomości do i z komórki lub - jako receptory - odpowiadają na nie. Dlatego białka są kluczowe dla rozwoju choroby. Aby ją wyleczyć, trzeba uderzyć właśnie w te cząsteczki.

Oczywiście nie we wszystkie, ale w jedną konkretną. Praca nad nowym lekarstwem zaczyna się, gdy naukowcom uda się znaleźć białko, które odpowiada za schorzenie. - Najpierw zastanawiamy się, co i jak w nim zmodyfikować, aby powstrzymać rozwój choroby. Szukamy małej cząsteczki, która przywiąże się do białka i spowoduje odpowiednie zmiany w jego aktywności - mówi dr Mariusz Milik.

Osiem lat temu Selvita rozpoczęła prace nad związkami, które mają szansę być wykorzystane w terapiach onkologicznych. Gdy tylko udało się jej znaleźć cel białkowy, sprawą zajęli się bio- i chemoinformatycy.

Tak działają firmy farmaceutyczne na całym świecie. Jako pierwszych rzucają na poszukiwanie nowych aktywnych substancji bioinformatyków. Wyposażeni w specjalne programy komputerowe i dostęp do baz danych o dziesiątkach milionów związków chemicznych bioinformatycy mają za zadanie znalezienie takich cząsteczek, które potencjalnie mogłyby reagować z wybranym białkiem. Pół biedy, jeśli przed wyruszeniem na poszukiwania dostają mapy - w tym przypadku to wiedza o tym, jak zbudowane jest wybrane białko. Wtedy wystarczy zaprząc do pracy specjalne programy komputerowe, które dopasowują do białka odpowiednie cząsteczki z baz danych.

Gorzej, gdy mapy nie ma i tak naprawdę nikt nie wie, jak wygląda cel ataku. – Wtedy patrzymy, jakie lekarstwa działają na inne białka z tej rodziny. Na tej podstawie próbujemy przygotować farmakofor, czyli zestaw właściwości fizykochemicznych, które – jak nam się wydaje – powinna mieć substancja, żeby mogła działać na nasz cel – tłumaczy dr Milik.

Uwzględniając te informacje, inne programy komputerowe znowu przeczesują bazy danych – szukają związków, które spełniają określone kryteria. Po kilku tygodniach poszukiwań i zeskanowaniu milionów substancji komputer wyrzuca z siebie krótką listę. Z nawet 10 milionów sprawdzonych związków zostaje jakieś 200. Te trzeba już sprawdzić eksperymentalnie.

W tym momencie pałeczkę przejmują chemicy. Wraz z nimi poszukiwania przenoszą się na nowe tereny - do laboratoriów. Dla farmaceutycznych start-upów i mniejszych firm tu zaczynają się schody. Bo gdzie znaleźć odpowiednie laboratoria? Informatykom wystarczyło dać komputer. Można było posadzić ich gdziekolwiek – nawet w garażu.

Z chemikami i biologami tak się nie da. Potrzebują dużo więcej sprzętu, dużo droższego i dużo lepszej przestrzeni. - Biotechnologii w garażu zrobić się nie da. Laboratoria to specyficzne pomieszczenia. Każde ma inne wymagania - mówi Michał Bogdański, dyrektor działu badań kontraktowych i infrastruktury badawczej w Life Science Park w Krakowie.

W pracowniach mikrobiologicznych trzeba utrzymywać stałą temperaturę i wilgotność. W przeciwnym wypadku hodowle komórkowe zginą. W pracowniach chemicznych najważniejsza jest wentylacja. Opary odczynników są szkodliwe, dlatego powietrze z pomieszczeń trzeba nieustannie usuwać na zewnątrz. Niemal w każdym laboratorium należy ustawić setki kilogramów sprzętu. Niektóre urządzenia, jak rezonans magnetyczny czy tomograf, mogą ważyć dwie tony.

Dziesięć lat temu na serwetce w restauracji powstała koncepcja krakowskiego Life Science Park. Parku naukowo-technologicznego poświęconego szeroko rozumianej biologii, farmacji i biotechnologii. Pod wymagania branży przystosowano wszystkie trzy budynki parku. - Mieliśmy ciągłe przepychanki z projektantami - wspomina Bogdański. - Projektant lubi mieć jasne wytyczne - potrzebuję tyle a tyle kabla, w tym i tym miejscu. My chcieliśmy zapewnić jak największą elastyczność. Wszystkiego u nas jest więcej.
W budynku jednorodzinnym wystarczy 12 kW energii. W parku jest 14 kW. W normalnym biurowcu wystarczą trzymetrowe ściany. W Life Science Park pomieszczenia mają blisko pięciometrowe ściany, bo w suficie trzeba było poprowadzić dodatkowe instalacje. Nawet system przeciwpożarowy dostosowano do potrzeb branży. W wypadku pożaru woda nie leje się ciurkiem, ale jest wystrzeliwana pod bardzo wysokim ciśnieniem. Dzięki temu krople są małe, szybko zwiększają objętość, wypychają tlen z pomieszczenia i chłodzą je. Takie rozwiązanie chroni wartą miliony złotych elektronikę. Przy gaszeniu pożarów z wykorzystaniem tradycyjnej instalacji tryskaczowej może zostać uszkodzone nawet 90 proc. urządzeń. W stosowanej w Parku technologii „mgły wodnej” psuje się tylko 10 proc. sprzętu. Life Science Park opiera się na dwóch filarach. Pierwszy to prowadzenie badań zlecanych przez firmy, drugi - wynajem laboratoriów i sprzętu.

Do laboratorium w Life Science Park osiem lat temu wprowadziła się Selvita. Na początku wynajęła 80 m kw. powierzchni. Chemicy mogli zacząć doświadczenia. Najpierw naukowcy sprawdzają, który ze związków na krótkiej liście ma eksperymentalnie potwierdzone działanie. I tak z tych 200 substancji na liście zostaje może z 10. Wtedy rozpoczyna się cykl rozwijania związku. - Nie chodzi tylko o to, żeby znaleźć cząsteczkę, która zwiąże się z białkiem. Cząsteczka musi mieć też wiele innych właściwości istotnych dla lekarstwa. Musi być możliwa do spożycia. Musi się przedostawać przez błony komórkowe. Musi być usuwalna z organizmu - wylicza Milik. Tych „musów” jest kilka. W efekcie z dziesięciu związków do dalszych prac przechodzi kilka.

I tu zaczyna się cykl powtarzających się czynności. Dla obserwatora z zewnątrz wszystkie dni wyglądają podobnie. Najpierw do pracy po raz kolejny siadają bioinformatycy. Tyle że tym razem na ekranach komputerów mają już tylko jedną cząsteczkę. Próbują przewidzieć, jak będzie się zachowywała, gdy się ją nieco ulepszy, np. doda się grupę paru atomów innych pierwiastków. Gdy opracują kilka propozycji modyfikacji cząsteczki, przekazują pałeczkę chemikom. Z rzeczywistości wirtualnej potencjalne leki przechodzą do realnej. To, co wcześniej wymyślili informatycy, teraz chemicy próbują otrzymać w kolbie.

Każdego dnia naukowcy przeprowadzają dziesiątki syntez. To, co powstanie, wkładają na wózeczek i zawożą do kolejnych laboratoriów. Swoich albo tych należących do Life Science Park. Teraz pałeczkę przejmują analitycy. - Natura lubi niespodzianki. Po syntezie trzeba sprawdzić, czy to, co powstało w laboratorium, jest tym, co chemicy założyli na wstępie - mówi Marek Żylewski, kierownik pracowni spektroskopii magnetycznej rezonansu jądrowego.

Produkty powstałe w syntezie przechodzą przez kolejne urządzenia. Trafiają na przykład do szeregu chromatografów, czyli specjalnych urządzeń do rozdzielania mieszanin. Po przejściu przez nie wiadomo, jakie substancje były w kolbie. Jaka zaś jest ich struktura, każda substancja zdradzi wtedy, gdy dostanie się do specjalnego pomieszczenia - takiej naukowej Syberii.

Parkowa Syberia jest w pracowni Marka Żylewskiego. Wiele tu nie ma. Tylko biurko z komputerem i metalowa bańka wielkości dorosłego człowieka. W jej wnętrzu znajduje się biegun zimna całego parku. To komora wypełniona ciekłym helem. Jest tam minus 270 stopni Celsjusza, tylko o trzy stopnie więcej, niż wynosi zero absolutne. W ciekłym helu umieszczona jest cewka zrobiona aż z 20 km cienkiego drutu o właściwościach nadprzewodnikowych. Ta bańka to spektrometr magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR). - Bardzo przydatne urządzenie dla chemika. Używamy go do wyznaczania struktury chemicznej związków - tłumaczy Żylewski.

Aby nowy związek działał, musi mieć określoną budowę. Ważne jest położenie każdego atomu. Co się dzieje, gdy nieco zmieni się budowę przestrzenną cząsteczek, pokazuje przykład talidomidu - związku chemicznego odkrytego w latach 50. Talidomid ma dwa warianty, które wyglądają jak swoje lustrzane odbicia. Jeden z nich niszczy komórki szpiczaka, złośliwego raka kości. Drugi wariant niszczy zaś płody. Zanim to odkryto, talidomid polecano kobietom w ciąży na łagodzenie porannych mdłości. Z tego powodu na całym świecie urodziło się kilkanaście tysięcy dzieci bez rąk i nóg.

Spektometr NMR to elektromagnes o dużej mocy. Naukowcy impulsem elektrycznym wzbudzają jądra w atomach. Gdy jądra wracają do stanu podstawowego, na komputerze wyświetla się wykres częstotliwości. - Nikt nie lubi być wzbudzany. Jądra też tak mają. Lubią relaks - żartuje Żylewski.
Sam wykres jest niezrozumiały nawet dla chemików. Dopiero po matematycznej obróbce można się dowiedzieć, jak zbudowany jest dany związek. Do tego dochodzą inne badania, które mówią o właściwościach związku. Z tą wiedzą chemicy wracają do bioinformatyków, a ci projektują kolejne cząsteczki. I tak dalej. I tak dalej.

Każda seria badań trwa kilka tygodni. Powtarza się je tak długo, aż naukowcom uda się stworzyć związek, który ma wszystkie pożądane cechy: dobrze się wchłania, można go transportować, łatwo da się rozłożyć, a pozostałości szybko usunąć z organizmu. Na kilkaset substancji, które łatwo wiążą się z celem białkowym, takie cechy ma zaledwie kilka. Dopiero te są dobrymi kandydatami na lekarstwa.

Ile czasu zajmuje znalezienie tych kandydatów? - To zależy od wielu czynników. Jeśli uda się w pół roku, to jest to bardzo szybko i rzadko się zdarza. Poszukiwania mogą zająć nawet kilka lat. To jak z łowieniem ryb - czasem ma się szczęście, czasem nie - mówi dr Milik.

Gdy kandydat na lek się znajdzie, trzeba go dopracować. Krótko mówiąc, substancję trzeba tak zmodyfikować - dodać do niej odpowiednie pierwiastki - żeby osłabić niepotrzebne cechy i wzmocnić te pożądane. Czasem drobna modyfikacja może prowadzić do korzystnych zmian. Przykład? Choćby wspomniana penicylina. Ten antybiotyk zrewolucjonizował medycynę i ocalił miliony istnień ludzkich, ale miał jedną zasadniczą wadę - był nietrwały. To dlatego penicylinę do dziś podaje się w zastrzykach, a nie w tabletkach.

Po drobnej modyfikacji struktury, a dokładniej mówiąc, po dodaniu jednego atomu azotu i dwóch atomów wodoru, naukowcy otrzymali ampicylinę. Działanie nowego antybiotyku było takie samo jak penicyliny, ale ampicylina okazała się bardziej trwała. Efekt? Koniec z kłuciem. Lekarstwo można było zażywać w tabletkach. Ale dla naukowców to ciągle było za mało. Dlatego do ampicyliny dodali jeszcze po atomie węgla i wodoru. Tak powstała amoksycylina. Ten antybiotyk okazał się jeszcze lepszy, bo można go podawać rzadziej i w mniejszym stężeniu.

Przykłady można mnożyć. Dodając odpowiednie tzw. grupy funkcyjne, naukowcy mogą dokonywać cudów: zwiększać działanie antybakteryjne lub przeciwpasożytnicze, ułatwiać przechodzenie leku między błonami i wnikanie w komórki. Mogą też przyspieszać jego rozkładanie się. Mogą wiele. Przynajmniej na ekranie komputera, bo tak jak na początku drogi to informatycy wymyślają, jak zmodyfikować badaną substancję. W końcu jednak trzeba sprawdzić, czy lek działa tak samo w organizmie.

Blisko 120 lat temu Felix Hoffmann, chemik w niewielkiej firmie Bayer, otrzymał w kolbie biały proszek. Zakładał, że to substancja, którą starał się uzyskać od paru lat. Coś, co miało mieć działanie przeciwzapalne i przeciwgorączkowe. Jak to sprawdzić? Hoffmann podał biały proszek choremu na reumatyzm ojcu. Zadziałało. Dwa lata później biały proszek był już w aptekach jako aspiryna.

Felix HoffmannŹródło: Wikimedia Commons

Od tego czasu zawojowała ona świat, Bayer stał się gigantycznym koncernem chemicznym (też dzięki aspirynie), a metody testowania nowych leków zmieniły się diametralnie. Dziś, zanim lek dostanie chory ojciec, najpierw testuje się go na zwierzętach. Jeśli badania skończą się pozytywnie, nasza substancja dochodzi do ostatniego etapu - badań klinicznych.

W Polsce prowadzi się je głównie w szpitalach, a to rodzi sporo komplikacji. Choć w szpitalach jest sprzęt, to ma być dostępny przede wszystkim dla chorych. Ranny w wypadku musi mieć natychmiast zrobiony tomograf, nie może czekać aż naukowiec skończy używać aparatu do badań klinicznych. Mimo że w szpitalach jest wielu lekarzy gotowych testować nowe leki, to, jak mówią, są tak zajęci pracą z pacjentami, że nie starcza im czasu na badania kliniczne. I wreszcie: Co w sytuacji, gdy u uczestnika badań pojawią się komplikacje zdrowotne? Kto ma zapłacić - NFZ czy sponsor badań? Jest też problem z dostępem do urządzeń i ze znalezieniem uczestników badań. - Badania kliniczne mają złą opinię w Polsce. A przecież dzięki nim ludzie mogą mieć dostęp do najlepszej opieki i sprzętu - narzeka Wojciech Cyrul, dyrektor Centrum Badań Klinicznych Jagiellońskiego Centrum Innowacji.

Jak dodaje dr Tomasz Miszalski-Jamka: - Badania kliniczne decydują o tym, czy lek będzie wdrożony, czy nie. Ocena badania polega na skomplikowanej analizie statystycznej. Jeśli dwóch, trzech chorych nie zostanie rzetelnie zbadanych, całe badanie będzie miało fałszywy wynik. Dlatego nie możemy pozwolić sobie na to, żeby były błędy w badaniach.

Jak podkreśla Cyrul, po to stworzyli centrum, żeby nie było żadnych niedomówień. Jest sala zabiegowa, nowoczesny sprzęt, jak rezonans magnetyczny, tomograf, aparaty USG, jest pracownia do badań kardiologicznych. - To miejsce, w którym przedsiębiorcy i naukowcy mogą prowadzić swoje badania - mówi. Na razie prowadzą pierwsze - nad skutkami promieniowania wydzielanego przez aparaturę medyczną i nad leczeniem żylaków. - To transakcja wiązana. Dajemy możliwość przebadania się na najlepszym sprzęcie, u najlepszych specjalistów. Ale w zamian pacjent musi się zgodzić, że za jakiś czas skontaktujemy się z nim, aby sprawdzić, jak się czuje - mówi Cyrul.

Badania kliniczne to najdroższy etap podczas powstawania leku. Pochłaniają średnio 68 proc. kosztów wprowadzenia cząsteczki na rynek. Składają się z kilku etapów. W pierwszym testowaną substancję dostaje grupa kilkudziesięciu zdrowych ochotników. Na nich sprawdza się metabolizm leku, jego wchłanianie, a także to, czy nie ma działania toksycznego, jak reaguje z innymi lekarstwami albo jedzeniem.

W drugim etapie lekarstwo zażywa kilkusetosobowa grupa chorych. Sprawdza się wówczas, czy lek w ogóle działa. Trzeci etap, najdłuższy, to porównanie z lekarstwami, które są już na rynku. Zdarza się, że dopiero wtedy nowy lek pokazuje prawdziwe oblicze. Ćwierć wieku temu dwóch lekarzy testowało sildenafil - substancję projektowaną jako lekarstwo na nadciśnienie tętnicze. Zaobserwowali dziwne zachowanie u mężczyzn biorących udział w badaniu. Gdy tylko do sali wchodziła pielęgniarka, pacjenci momentalnie przewracali się na brzuch. Długo nie chcieli powiedzieć, dlaczego tak robią. Dopiero po paru tygodniach wyznali, że po wzięciu tabletki na widok pielęgniarki natychmiast osiągają wzwód. Ostatecznie sildenafil nie został wprowadzony na rynek jako lekarstwo na nadciśnienie, za to zrobił zawrotną karierę jako viagra. A jej producent, firma Pfizer, zarabia na niej około 2 mld dol. rocznie.

Gdy powstawał Life Science Park w Krakowie, jego twórcy czekali, aż do laboratoriów wprowadzi się „big pharma”. Ale „big pharma”, niczym Godot, nie zjawiała się. Zarząd w trakcie budowy (w latach 2008-13) musiał zmienić pomysł na park. Miał być miejscem dla małych i średnich przedsiębiorstw z branży biotechnologicznej. Jednym z pierwszych lokatorów została Selvita. Dziś w Life Science Park funkcjonuje ponad 30 firm. Połowa to początkujące biznesy. Są wśród nich m.in. firma Biomantis, która przygotowuje opatrunki na trudno leczące się rany, czy Egzotech tworząca roboty wykorzystywane w rehabilitacji.

A Selvita? Ze start-upu wyrosła na największego lokatora w parku. Jej 80 m kw. powierzchni laboratoryjnej rozrosło się do ponad 2 tys. m kw. Wśród jej klientów są takie spółki jak m.in. Novartis, AstraZeneca, Pfizer, Roche. W przyszłym roku do badań klinicznych ma trafić jej pierwsza cząsteczka. Do firmy regularnie przyjeżdżają przedstawiciele największych koncernów farmaceutycznych. - I jednak „big pharma” do nas przyszła - mówi Bogdański.